Supressão da inflamação local via galectina

Engenharia Biomédica da Natureza (2023)Cite este artigo

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O tratamento da inflamação crónica com tratamentos anti-inflamatórios administrados sistemicamente está associado a efeitos secundários moderados a graves, e a eficácia dos medicamentos administrados localmente é de curta duração. Aqui mostramos que a inflamação pode ser suprimida localmente por uma proteína de fusão da enzima imunossupressora indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO) e galectina-3 (Gal3). Gal3 ancora o IDO ao tecido, limitando a difusão do IDO-Gal3 para longe do local da injeção. Em modelos de roedores com inflamação induzida por endotoxina, psoríase, doença periodontal e osteoartrite, a proteína de fusão permaneceu nos tecidos e articulações inflamados durante cerca de 1 semana após a injeção, e a melhoria da inflamação local, progressão da doença e dor inflamatória nos animais foram concomitantes. com preservação homeostática dos tecidos e com ausência de imunossupressão global. IDO-Gal3 pode servir como uma enzima imunomoduladora para o controle da inflamação focal em outras condições inflamatórias.

A inflamação crónica, caracterizada por interacções profissionais entre células imunitárias e células tecidulares residentes, danifica irreversivelmente os tecidos do corpo e é um factor de risco associado a uma série de doenças, tais como doenças cardiovasculares, diabetes e cancro1,2. Um grande desafio no tratamento de doenças inflamatórias crônicas é o desenvolvimento de terapêutica para direcionar de forma segura e específica a resolução da inflamação de uma maneira específica do local1. Os medicamentos anti-inflamatórios, como os glicocorticóides, são pleiotrópicos, afetando de forma inespecífica inúmeras vias1 e são, consequentemente, acompanhados por problemas de toxicidade, resistência e uma ampla gama de efeitos adversos graves, como infecção e cicatrização deficiente de feridas3. Além disso, a modulação imunológica sistêmica leva a estados de doença como hipertensão, osteoporose, obesidade, catarata e diabetes3. Os medicamentos imunossupressores biológicos que funcionam através do bloqueio de citocinas, da depleção celular ou do bloqueio dos receptores da superfície celular proporcionam maior especificidade e podem modular eficazmente as respostas imunitárias para interromper a progressão da doença em certos pacientes, mas não em todos4. No entanto, tais tratamentos também podem aumentar a suscetibilidade a infecções e perturbar a homeostase tecidual, levando ao câncer, exacerbação da insuficiência cardíaca congestiva e eventos neurológicos, entre outras patologias4. Criticamente, cada uma dessas terapêuticas requer uso contínuo ao longo da vida e opções clínicas para resolver a inflamação crônica e restaurar a homeostase tecidual ainda precisam ser desenvolvidas5.

A capacidade de direcionar o metabolismo celular para programar respostas imunes emergiu recentemente como um novo caminho para a imunomodulação terapêutica6. O catabolismo do aminoácido essencial triptofano (Trp) pela enzima citosólica indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO) e a produção resultante de metabólitos de quinurenina é um regulador geral da inflamação em resposta a estímulos inflamatórios estéreis e patogênicos, agindo tanto sobre e células imunes adaptativas7,8. O catabolismo IDO do Trp também é um fator que contribui para promover a tolerância fetal na gravidez, afastando a autoimunidade e evitando a eliminação imunológica em algumas formas de câncer9. A insuficiência de Trp via IDO ativa o sensor de estresse metabólico controle geral não repressível 2 (GCN2) para regular o ciclo celular imunológico10, enquanto os metabólitos da via da quinurenina ativam programas antiinflamatórios, como a ligação da quinurenina ao receptor de hidrocarboneto de arila (AHR)11. Demonstrou-se que a expressão de IDO em células imunes, como macrófagos e células dendríticas, suprime a ativação e proliferação de células T, ao mesmo tempo que ativa e promove a manutenção fenotípica de células T reguladoras . Além disso, o produto terminal da via da quinurenina, o dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD+), regula a função da imunidade inata em macrófagos durante o envelhecimento e a inflamação15. No total, as ações da IDO servem como um mecanismo chave na manutenção da homeostase, suprimindo a autoimunidade e interrompendo o excesso de inflamação9,10. Informados por estes dados, previmos a entrega terapêutica de IDO exógeno como um regulador de doenças inflamatórias crónicas.